套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的独特亚型[1]，一线L）治疗后的复发或疾病进展时间（POD）是MCL的重要预后指标之一。1L治疗24个月内的POD（早期POD）与不同年龄、健康状况和既往治疗情况下的不良预后相关。共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis）是复发/难治性（R/R） MCL患者的标准治疗选择，尽管大多数R/R MCL患者对BTKi有反应，但仍不可避免地出现疾病进展（PD），且停用后预后较差。若在开始2L BTKi治疗时对治疗持续时间进行精确估算，可以更好地识别患者的治疗需求。

　　此前，Blood Advances发表了一项全球、多中心、回顾性研究，构建了一个多变量模型（包括1L至POD时间、Ki-67和MIPI评分）分析了R/R MCL患者在接受含利妥昔单抗的1L治疗后，单独使用2L BTKi的预后因素与结局之间的关联。本文特此整理。

　　该研究是一项国际、多中心、回顾性、观察性研究，纳入了来自6个国家7 所学术中心的160例患者。诊断时的中位年龄为 67 岁（范围38岁~90 岁），73% 为男性。具体纳入标准如下：（1）诊断时年龄≥18岁；（2）使用任何含利妥昔单抗的化疗方案进行1L治疗，伴/不伴巩固性自体干细胞移植（ASCT），接受/未接受利妥昔单抗维持治疗；（3）首次复发/进展时，接受单药共价BTKi作为2L治疗。

　　至POD时间定义为从开始1L利妥昔单抗治疗之日起至2L BTKi治疗前POD的时间。研究根据至POD时间将患者分为3个预后亚组：POD6（1L治疗6个月内POD）、POD6-24（1L治疗6-24个月内POD）和POD24（1L治疗24个月后POD）。POD6被标记为难治性疾病，定义为诱导期间或诊断后6个月内出现疾病进展（PD）或诱导结束时疾病稳定（SD）/PD。POD6和POD6-24均属于早期POD，而POD24为晚期POD。患者1L治疗后至POD的中位时间为24个月，19%患有难治性疾病（POD6），高危MIPI与难治性疾病相关。约半数患者（51%）出现早期POD；诊断时年龄较大、母细胞样/多形性变型、Ki-67≥30%和高危MIPI与早期POD有关。研究的主要终点为第二次无进展生存期（PFS2），次要终点为第二次总生存期（OS2）。PFS2 和 OS2 使用 Kaplan-Meier 方法估算。

　　患者至2L BTKi的中位时间为25个月，伊布替尼是最常见的2L BTKi（占比84%）。数据截止时，50例患者（31%）仍在使用BTKi，110例患者（69%）因各种原因停用，包括PD（n=82）、BTKi不良反应（n=18）和巩固性异基因造血干细胞移植（alloSCT）（n=4）。

　　在最终模型中，至POD时间、Ki-67≥30%和MIPI是3个具有统计学意义的变量（图3）。与其他MIPI类别组合相比，将MIPI二分为中/高和低的风险比（HR）最为稳健。以Ki-67≥50%为临界值的单独模型并没有产生明显不同的PFS2结果，因此保留了30%临界值。

　　研究组根据至POD时间、Ki-67和MIPI构建了预测2年PFS2的列线：基于最终模型预测PFS2的列线图

　　根据以上变量构建了预测2年OS2的列线：基于最终模型预测OS2的列线%）接受了基于化疗的治疗，32例（52%）接受了基于靶向的治疗。从2L BTKi停药日期到任何原因死亡日期的总生存期（OS3）在3L治疗之间无显着统计学意义；化疗和靶向治疗的中位OS3分别为23个月（95% CI 3~43）与10个月（95% CI 0.2~25，p=0.53）。

　　为进一步确定预测模型的效能，研究组在一个由200例统一接受2L BTKi治疗的R/R MCL患者队列中对最终模型进行了验证。

　　结果显示，患者接受2L BTKi治疗时的中位年龄为71岁，15%的患者为母细胞样/多形性变型，58%的患者Ki-67≥30%，接受2L BTKi治疗的中位时间为24个月，52%的患者为早期POD。高龄、使用低强度治疗及难治性疾病和早期POD相关，高风险MIPI也与难治性疾病有关。

　　2L BTKi治疗后的中位随访时间为1.2年，中位PFS2为1.6年（95%CI：1.1-2.1），2年PFS2率为43%（95%CI：31-56）。难治性疾病患者的中位PFS2为0.6年（95%CI：0.2-1），而非难治性疾病患者为2.6年（95%CI：1.9-3.3；P0.001）；早期POD患者的中位PFS2为0.9年（95%CI：0.4-1.4），晚期POD患者为2.3年（95%CI：1.1-3.5；P0.001）。将主要队列中开发的模型用于验证队列后，2年PFS2的C指数为0.68。

　　在研究组构建的2L BTKi MIPI模型中，2年PFS2的概率分布有三种模式，按30%和60%的临界值将患者划分为3个亚组，分别为高风险亚组（n=40），2年PFS2为14%；中风险亚组（n=35），2年PFS2为50%；低风险亚组（n=30），2年PFS2为64%（P0.001）（图8）。

　　图8：在数据完整的病例中（n=105）根据2L BTKi MIPI评分，高、中、低风险亚组的PFS2

　　研究组为了解缺失单个患者对2L BTKi MIPI模型性能的影响，将缺失的Ki-67结果重新编码为30%，缺失的MIPI结果重新编码为低风险，重新编码后2年的PFS2估计值无显着差异，其中高风险亚组（n=76）2年的PFS2率为14%，中风险亚组（n=64）为43%，低风险亚组（n=76）为94%（P0.001）（图9）。

　　图9：在所有病例中（n=160）根据2L BTKi MIPI评分，中高、中、低风险亚组的PFS2

　　该研究结果显示2L BTKi治疗后的预后主要受至POD时间的影响，其次是诊断时的Ki-67或MIPI，母细胞样/多形性变型在模型中没有统计学意义。总之，至POD时间、Ki-67和MIPI与接受2L BTKi治疗R/R MCL患者的预后密切相关。这些因素的确定有助于未来设计R/R MCL的相关研究，如在研究新型药物时，可以根据POD状态或2L BTKi MIPI的类别对患者进行分层。实际上，整合了这些因素的2L BTKi MIPI可用于预测2L BTKi的临床获益持续时间，并有助于制定后续的巩固治疗策略（如CAR-T或alloSCT），或在使用2L BTKi时加入其他新型药物，或将共价 BTKi以外的疗法（包括CAR-T）更早纳入2L治疗。

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